二〇一一年五月十日

附件一

发热伴血小板减少综合征诊疗方案（试行）

（2011年4月）

2007年以来，在我省信阳和南阳等地发现了大量以发热并伴白细胞和血小板减少为主要临床特征的病例，后经实验室检测确认，部分病例发现有无形体感染的血清学和分子生物学证据，多数病例标本发现一种新的病毒—新型布尼亚病毒，并确定了该新型病毒与发热伴血小板减少综合征的致病关系。同时，在毗邻省份安徽、山东、湖北、江苏、浙江亦发现类似病例。目前的研究结果证实该类症候群的致病病原既有新型布尼亚病毒，又有无形体，也不排除其他病原体感染的可能，故暂以“发热伴血小板减少综合征”命名此类疾病。
新型布尼亚病毒为我国发现的一种全新的病毒，属于布尼亚病毒科白蛉病毒属，为虫媒病毒，其致病机制尚在研究中。由该病毒所致的疾病暂命名为新型布尼亚病毒病。
人粒细胞无形体病（简称无形体病）是由嗜吞噬细胞无形体引起，主要侵染人末梢血中性粒细胞的蜱源立克次体疾病，是一类新发的重要自然疫源性疾病。
上述两种疾病临床表现和常规实验室检查结果相似，临床上难以鉴别，但目前国内已经开发出相应的病原学诊断方法。为指
导各地及时、有效地开展病例的诊断和救治工作，利于开展深入研究，依据现有的临床和实验室资料，制定本方案。随着临床经验积累以及对本病认识的深入，将进一步修订完善。
一、发热伴血小板减少综合征诊断标准
（一）临床表现
潜伏期一般为7～14天（平均为9天）。
急性起病，主要症状为发热（多为持续性发热，可高达40℃以上）、全身不适、乏力、头痛、肌肉酸痛、恶心、呕吐、厌食、腹泻等，部分患者可伴有咳嗽、咽痛。体格检查可见面颈部潮红，球结膜充血、水肿，表情淡漠，相对缓脉，可有浅表淋巴结 (以腹股沟淋巴结多见) 肿大，伴触痛，偶见皮疹。伴有心、肝、肾等多脏器功能和血液系统损害，并出现相应的临床表现。
重症患者多有神志改变等神经系统损害，可因严重的血小板减少及凝血功能异常，出现皮肤、肺、消化道等出血表现，少数病人可有间质性肺炎、肺水肿、急性呼吸窘迫综合症以及继发细菌、病毒及真菌等感染。如不及时救治，可因弥漫性血管内凝血和多脏器功能衰竭死亡。
既往有基础疾病、老年患者、免疫缺陷患者、进行激素治疗者、出现精神神经症状、出血倾向明显、低钠血症等提示病情较重，预后较差。
（二）实验室检查
实验室检查外周血象白细胞、血小板降低，可见异型淋巴细胞增多。合并脏器损害的患者，心、肝、肾功能检测异常。病原学和血清学检查阳性。
血常规：白细胞、血小板减少可作为早期诊断的重要线索。病人发病第一周即表现有白细胞减少，多为（1.0～3.0）×109/L， 血小板降低，多为（30～50）×109/L。可见异型淋巴细胞。
尿常规：蛋白尿、血尿、管形尿。
血生化检查: 肝、肾功能异常；心肌酶谱升高；少数患者出现血淀粉酶、尿淀粉酶和血糖升高。
部分患者凝血酶原时间延长，纤维蛋白原降解产物升高。可有血电解质紊乱，如低钠、低氯、低钙等。少数病人还有胆红素及血清蛋白降低。
（三）并发症
如延误治疗，患者可出现多部位出血、神经系统损害、心肌炎、机会性感染、败血症、中毒性休克、急性肾衰、呼吸窘迫综合症、弥漫性血管内凝血及多脏器功能衰竭等，直接影响病情和预后。
（四）病例诊断
依据流行病学史、临床表现和实验室检测结果进行诊断。
1、流行病学史
（1）发病前2周内有被蜱叮咬史;
(2) 在有蜱活动的丘陵、山区（林区）工作或生活史;
(3) 直接接触过危重患者的血液等体液。
2、临床表现
急性起病，主要症状为发热（多为持续性发热，可高达40℃以上）、全身不适、乏力、头痛、肌肉酸痛，以及恶心、呕吐、厌食、腹泻等。重症病例可出现皮肤瘀斑、出血，伴多脏器损伤、弥漫性血管内凝血等。
3、血尿常规及生化检查
(1)早期外周血象白细胞、血小板降低，严重者呈进行性减少，可见异型淋巴细胞增多。
（2）谷丙（丙氨酸氨基转移酶，ALT）和/或谷草（天冬氨酸氨基转移酶，AST）转氨酶升高，和/或蛋白尿、血尿。
4、特异性检查
（1）新型布尼亚病毒病
①急性期血清中检测到新型布尼亚病毒IgM抗体。
②急性期血清中检测到新型布尼亚病毒IgG抗体。
③恢复期血清检测新型布尼亚病毒IgG抗体滴度较急性期有4倍及以上升高或阳转。
④急性期血清新型布尼亚病毒核酸检测阳性。
⑤血清中分离新型布尼亚病毒。
 (2) 无形体病
①早期末梢血涂片镜检中性粒细胞内可见桑葚状包涵体。
②急性期血清间接免疫荧光抗体（IFA）检测嗜吞噬细胞无形体IgM抗体阳性。
③急性期血清IFA检测嗜吞噬细胞无形体IgG抗体阳性。
④恢复期血清IFA检测嗜吞噬细胞无形体IgG抗体滴度较急性期有4倍及以上升高。
⑤全血或血细胞标本PCR检测嗜吞噬细胞无形体特异性核酸阳性，且序列分析证实与嗜吞噬细胞无形体的同源性达99%以上。
⑥分离到病原体。
5、诊断标准
（1）发热伴血小板减少综合征
具有上述1、2、3项者（部分病例可能无法获得明确的流行病学史），可诊断为发热伴血小板减少综合征。
（2）新型布尼亚病毒病
临床诊断病例：符合发热伴血小板减少综合征标准同时具备4（1）项中的②。
确诊病例：临床诊断病例同时具备4(1)项中③、④、⑤中的任一项。
（3）无形体病
临床诊断病例：符合发热伴血小板减少综合征标准同时具备4（2）项中的①或②或③。
确诊病例：临床诊断病例同时具备4(2)项中④、⑤、⑥中的任一项。
(五)鉴别诊断
1、与发热、出血及酶学指标升高的感染性疾病的鉴别：主要是病毒性出血性疾病，如流行性出血热、登革热等。        
2、与其他蜱传疾病、立克次体病的鉴别：人单核细胞埃立克体病（HME）、斑疹伤寒、恙虫病、斑点热以及莱姆病等。
3、与发热、血白细胞、血小板降低的胃肠道疾病的鉴别：伤寒、急性胃肠炎、病毒性肝炎、肝硬化等。
4、与发热及血白细胞、血小板降低或有出血倾向的内科疾病的鉴别：主要是血液系统疾病，如血小板减少性紫癜，粒细胞减少、骨髓异常增生综合征。可通过骨髓穿刺进行鉴别。
5、与发热伴多项酶学指标升高的内科疾病鉴别：主要是免疫系统疾病，如皮肌炎、系统性红斑狼疮、风湿热。可通过自身抗体等免疫学指标进行鉴别。
6、其他：如支原体感染、钩端螺旋体病、鼠咬热、药物反应等。
二、发热伴血小板减少综合征治疗规范
对明确诊断者，要尽早进行病原学治疗，并加强对症支持治疗；对尚不能明确诊断的发热伴血小板减少综合征患者，积极进行对症支持治疗，可经验性使用抗生素和（或）抗病毒治疗。
（一）病原学治疗
1、新型布尼亚病毒病
本病尚无特异性治疗手段，主要为对症支持治疗。
体外实验结果提示利巴韦林对该病毒有抑制作用，临床上可以试用。继发或伴发立克次体、细菌、真菌感染者，应当选敏感抗生素治疗。同时注意基础疾病的治疗。
2、无形体病
及早使用抗生素，避免出现并发症。对疑似病例可进行经验性治疗。一般慎用激素类药物，以免加重病情。
（1） 四环素类抗生素
①强力霉素。为首选药物，应早期、足量使用。成人口服：0.1g/次, １日２次, 必要时首剂可加倍。８岁以上儿童常用量：首剂４mg/kg；之后，每次２mg/kg, １日２次。一般病例口服即可，重症患者应静脉给药。
②四环素。口服：成人常用量为0.25～0.5g/次，每6小时1次；8岁以上儿童常用量为一日25～50 mg/kg，分4次服用。静脉滴注：成人一日1～1.5g，分2-3次给药；8岁以上儿童为一日10～20 mg/kg，分2次给药，每日剂量不超过1g。住院患者主张静脉给药。四环素毒副作用较多，孕妇和儿童慎用。
强力霉素或四环素治疗疗程不少于7天。一般用至退热后至少3天，或白细胞及血小板计数回升，各种酶学指标基本正常，症状完全改善。早期使用强力霉素或四环素等药物，一般可在24～48小时内退热。因人粒细胞无形体病临床表现无特异性，尚缺乏快速的实验室诊断方法，可对疑似病例进行经验性治疗，一般用药3～4天仍不见效者，可考虑排除人粒细胞无形体病的诊断。
（2）喹诺酮类：如左氧氟沙星等。
（3）利福平：儿童、对强力霉素过敏或不宜使用四环素类抗生素者，选用利福平。成人450～600mg，儿童10 mg/kg，每日一次口服。
磺胺类药有促进病原体繁殖作用，应禁用。氯霉素对无形体病治疗效果差，建议不用。
（二）一般治疗
患者应卧床休息，高热量、适量维生素、流食或半流食，多饮水，注意口腔卫生，保持皮肤清洁。
对病情较重患者，应补充足够的液体和电解质，以保持水、电解质和酸碱平衡；体弱或营养不良、低蛋白血症者可给予胃肠营养、新鲜血浆、白蛋白、丙种球蛋白等治疗，以改善全身机能状态、提高机体抵抗力。
（三）对症支持治疗
1、对高热者可物理降温，必要时使用药物退热。
2、对有明显出血者，可输血小板、血浆。
3、对合并有弥漫性血管内凝血者，可早期使用肝素。
4、对粒细胞严重低下患者，可用粒细胞集落刺激因子。
5、对肝功能异常者，给予保肝治疗。
6、心功能不全者，应绝对卧床休息，可用强心药、利尿剂控制心衰。
7、对少尿患者，应碱化尿液，注意监测血压和血容量变化。对足量补液后仍少尿者，可用利尿剂。如出现急性肾衰时，可进行相应处理。
8、应慎用激素。目前尚无证据证明糖皮质激素对新型布尼亚病毒病的治疗效果，应当慎重使用；国外有文献报道，人粒细胞无形体病患者使用糖皮质激素后可能会加重病情并增强疾病的传染性，故应慎用。对中毒症状明显的重症患者，在使用有效抗生素进行治疗的情况下，可适当使用糖皮质激素。
（四）隔离及防护
对于一般病例，按照虫媒传染病进行常规防护。在治疗或护理危重病人时，若病人有出血现象时，应对病人及时进行隔离，医务人员及陪护人员应加强个人防护。做好病人血液、分泌物、排泄物及其污染环境和物品的消毒处理。
（五）出院标准
体温正常、症状消失、临床实验室检查指标基本正常或明显改善后，可出院。
三、预后
如能及时处理，绝大多数患者预后良好。如出现败血症、中毒性休克、心肌炎、急性肾衰、呼吸窘迫综合症、弥漫性血管内凝血及多脏器功能衰竭等严重并发症的患者，易导致死亡。国内规范治疗前，病死率一般在8％左右，据国外报道，病死率低于5%。

附件二

发热伴血小板减少综合征预防控制技术方案（试行）
（2011年4月）

2007年以来，在我省信阳和南阳等地发现了大量以发热伴白细胞和血小板减少为主要临床特征的病例，暂以“发热伴血小板减少综合征”命名此类疾病。经流行病学调查和临床观察，特别是实验室检测确认，少部分病例发现有无形体感染的血清学和分子生物学证据，诊断为“人粒细胞无形体病”；多数病例血清标本中发现一种新的病毒—新型布尼亚病毒，所致疾病被称为“新型布尼亚病毒病”。
毗邻的安徽、山东、湖北、江苏和浙江等省份亦发现了类似病例。目前的研究结果证实该类症候群的致病病原既有新型布尼亚病毒，又有无形体，也不排除其他病原体感染的可能。
人粒细胞无形体属立克次体目、无形体科、无形体属。该病原经蜱传播，侵染人末梢血中性粒细胞引起无形体病，是一种重要的自然疫源性疾病。新型布尼亚病毒为我国发现的一种全新病毒，属于布尼亚病毒科白蛉病毒属，目前认为是虫媒病毒，其致病机制尚在研究中。
为指导各级疾病预防控制机构开展其病例监测、流行病学调查、实验室检测和预防控制工作，特制定本方案。随着实践经验积累以及对本病认识的深入，将进一步修订完善。
一、病例的报告
各级医疗机构发现符合病例定义的疑似、临床或确诊病例时，暂参照乙类传染病的报告要求于24小时内通过国家疾病监测信息报告管理系统进行网络直报。病例的报告疾病类别应选择“其它传染病”中的“发热伴血小板减少综合征”；对于实验室确诊病例，应当在备注栏订正为“人感染新型布尼亚病毒病”或“人粒细胞无形体病”。
符合《国家突发公共卫生事件相关信息报告管理工作规范（试行）》要求的，按照相应的规定进行报告。
二、流行病学调查
（一）调查目的
一是为控制疫情提供流行病学线索；二是为了解该病流行病学特征积累数据。
（二）调查对象
一为散发病例，包括疑似病例、临床诊断病例和实验室确诊病例；二为聚集性病例，2周内，在同一自然村，或在同一山坡、树林、茶园、景区等地劳动或旅游的人员中，出现2例及以上病例，或在病例的密切接触者中出现类似病例。
（三）调查内容和方法
1、个案调查。发现病例后，应当及时开展流行病学个案调查。调查内容包括病例的基本情况、家庭及居住环境、暴露史、发病经过、就诊情况、实验室检查、诊断、转归情况等，并采集病例急性期和恢复期血清标本，开展检测。
（1） 基本情况。包括年龄、性别、民族、住址、职业、联系方式等。
（2）临床资料。通过查阅病历及化验记录、询问经治医生及病例、病例家属等方法，详细了解病例的发病经过、就诊情况、实验室检查结果、诊断、治疗、疾病进展、转归等情况。
（3） 病例家庭及居住环境情况。通过询问及现场调查，了解病例及其家庭成员情况、家庭居住位置、环境、家禽及家畜饲养情况等。
（4）暴露史及病例发病前活动范围。一是询问病例发病前2周内劳动、旅行或可疑暴露史，了解其是否到过有蜱生长的场所，是否有蜱叮咬史；二是询问病例发病前2周内与类似病例的接触情况，包括接触方式、地点等。
2、聚集性病例的调查。在出现聚集性病例或暴发疫情时，应当注意调查感染来源，并确定病例之间是否有流行病学联系。如怀疑有人传人可能时，应当评估人群感染及人传人的风险。应当组织疾控人员或医务人员，采用查看当地医疗机构门诊日志、住院病历等临床资料、入户调查等方式，开展病例的主动搜索，并对搜索出的疑似病例进行筛查、随访，必要时采集相关样本进行检测。
3、宿主媒介调查。调查病例居住地和生产活动周围生境中的动物种类（包括家畜及啮齿动物）以及媒介的分布情况，采集动物血标本和媒介标本进行相关血清学和病原学检测，以查明可能的动物宿主和传播媒介。
在野外捕蜱的时候可以采用布旗法，用120cm×100cm的白棉（绒）布，窄的一边两端用竹竿固定，将旗子平铺在草地上，拖拉竹竿前进，每步行大约10m即可停下检视白布上附着的蜱数，密度单位为只/布旗人工小时。
调查宿主动物体表的蜱时，重点检查动物的耳朵、眼睛周围、口鼻周围、脖子、腋窝、大腿根、尾部等地方。发现蜱时，应用小镊子夹紧假头拔除。
调查野生啮齿类动物体表的蜱时，可在不同的地点如室内、农田、林地等处，每夜布放200只鼠笼（室内每房间一个鼠笼，野外每隔5米一个鼠笼），每天清晨捡收捕获动物体表的蜱，连续3天。
（四）调查要求
1、调查者及调查对象.应当由经过培训的县（区）级疾病预防控制机构专业人员担任调查员。现场调查时，应当尽可能直接对病人进行访视、询问。如病人病情较重，或病人已死亡，或其他原因无法直接调查时，可通过其医生、亲友、同事或其他知情者进行调查、核实或补充。
2、调查时间及调查内容。应当在接到疫情报告后迅速开展流行病学调查，调查内容见附表。调查表应当填写完整，实验室检测结果、病人转归等情况应当及时填补到调查表中，以完善相关信息。
3、调查者的个人防护。在流行病学调查及标本采集过程中，调查者应当采取相应的个人防护措施，尤其应当注意避免被蜱叮咬或直接接触病人的血液、分泌物或排泄物等。
（五）调查资料的分析、总结和利用
1、在疫情调查处理进程中或结束后，应当及时对流行病学资料进行整理、分析，撰写流行病学调查报告，并及时向上级疾病预防控制机构及同级卫生行政部门报告。
2、疫情调查结束后，各级疾病预防控制机构应当按时将发热伴血小板减少综合征流行病学个案调查表及流行病学调查报告上报河南省疾病预防控制中心。
3、疫情调查结束后，各地疾病预防控制机构应当将流行病学调查原始资料、分析结果及调查报告及时整理归档。
三、实验室检测
（一）标本采集、保存、运输
1、急性期抗凝血：应尽可能在病人使用抗生素前采集血标本。用EDTA抗凝管或枸橼酸盐抗凝管（禁用肝素抗凝管）采集血液5ml，充分混匀，4°C保存，72小时内进行病原分离，若不能进行病原分离，－20°C保存，冰排运输。
2、急性期和恢复期非抗凝血：用无菌真空管，在发病1周内采集急性期血液标本5ml，分离血清保存于－70°C或液氮，用液氮或干冰运输；于发病3～4周后采集恢复期标本5ml，分离血清保存于－20°C，冰排运输。
3、包涵体检测血涂片的制备：采集血液标本后，制作厚血片，进行红细胞裂解处理等。
4、蜱的保存和运输：将捕获的蜱放入铺垫有潮湿滤纸或纱布的试管或容器中，用纱布包紧瓶口以防止蜱爬出，常温保存和运输。
5、野生啮齿类动物标本的保存和运输：将动物置于白瓷盘中，先用镊子夹取盘中和动物体表的寄生物，如蜱、螨、蚤等，寄生物按动物只分别置入铺垫有潮湿滤纸或纱布的密闭容器中，并标记相应动物的编号，常温保存和运输；采用无菌方法解剖动物，取其心、肺、脾、肝、肾、脑标本，置入相应编号的无菌冻存管内。用滤纸条收集动物血，放入密封袋中，液氮或－70°C保存，液氮或干冰运输。
6、家畜血清标本保存和运输：采集病例周围牛、羊、狗等家畜非抗凝血5ml，分离血清，－20°C保存和运输。
7、活检或尸检标本。必要时，可采集病例的活检或尸检标本进行实验室检测。具体方法参照病理实验室相关要求和卫生部《传染病人或疑似传染病人尸体解剖查验规定》。
8、采样后填写《标本送检登记表》，运输安全参照《病原微生物实验室生物安全管理条例》中的有关要求（B类）进行。
（二）检测方法
目前用于病原学和血清学的检测方法有RT-PCR 、Real-time PCR、ELISA、免疫荧光、中和试验等，检测单位可按照试剂盒附带的说明书上的操作方法进行检测。
（三）生物安全
生物安全按照《病原微生物实验室生物安全管理条例》等相关规定要求，做好生物安全工作。
1、实验室生物安全。加强实验室生物安全，应当在生物安全Ⅱ级及以上的实验室开展标本的血清学、核酸检测和病毒分离工作。
2、标本采集个人防护。采集病人标本时可进行一般性防护（穿戴口罩、手套和长袖工作服）。野外采集标本时，应穿着颜色明亮的防护服，并将衣袖或裤管口扎紧以防蜱叮咬人体。一旦发现有蜱附着体表，应当用镊子等工具夹取，不要用手直接摘除。野外作业或活动的人员可使用驱避剂喷涂皮肤。
3、在诊疗及标本的采集、包装和实验室检测等过程中所产生的医疗废物，应当按照《医疗废物管理条例》和《医疗卫生机构医疗废物管理办法》等相关规定处理。
四、预防控制措施
（一）加强病例管理，降低传播风险
对于一般病例，按照虫媒传染病进行常规防护。对病人的血液、分泌物、排泄物及被其污染的环境和物品，可采取高温、高压、含氯消毒剂等方式进行消毒处理。在抢救或护理危重病人时，尤其是病人有咯血、呕血等出血现象时，应对病人及时进行隔离，医务人员及陪护人员应加强个人防护，避免与病人血液直接接触。
（二）做好公众预防的指导和健康教育
    积极、广泛地宣传疾病防治和蜱等媒介昆虫的防制知识，使广大群众掌握最基本的预防常识从而做好自我防护，特别是减少或避免与蜱的接触。
蜱主要栖息在草地、树林等环境中，应尽量避免在此类环境中长时间坐卧。如需进入此类地区，尤其是已发现过病人的地区，应穿着紧口、浅色、光滑的长袖衣服，也可在暴露的皮肤和衣服上喷涂避蚊胺（DEET）等驱避剂进行防护。蜱也可寄生在家畜或宠物的体表，应尽量减少与带蜱的动物接触，避免被蜱叮咬。
蜱常附着在人体的头皮、腰部、腋窝、腹股沟及脚踝下方等部位。如发现蜱附着在身体上，应立即用镊子等工具将蜱除去。因蜱体上或皮肤破损处的液体可能含有传染性病原体，不要直接用手将蜱摘除或用手指将蜱捏碎。
有蜱叮咬史或野外活动史者，一旦出现疑似症状或体征，应及早就医，并告知医生相关暴露史。
（三）开展各级卫生机构专业人员培训
各地应开展对医务人员和疾控人员的培训工作，提高医务人员发现、识别、诊断、报告和治疗能力，规范诊疗行为；提高疾控人员的流行病学调查和疫情处置能力，控制疫情的蔓延和流行。
（四）提高实验室诊断能力
发现疑似病例时，应及时采集标本开展实验室检测。各级疾病预防控制中心应逐步建立实验室检测方法，逐步完善相关技术，提高实验室检测能力，进一步明确诊断。
（五）控制媒介与宿主动物
出现暴发疫情时，应积极灭蜱灭鼠。可用敌草隆、溴氰菊酯、辛硫磷等化学药物进行灭蜱；采取围堤堵鼠，化学灭鼠，人工捕杀等综合措施灭鼠，有效降低环境中蜱和鼠的密度，阻断病原体的传播。